Fonti storiche del 1124 e, successivamente del 1155-1157, documentano la presenza di chierici a San Nazzaro "de coste", ma si è certi dell'esistenza di una chiesa, posta al di fuori delle mura cittadine e dedicata al martire (milanese) Nazzaro, sin dal X secolo.
Nel 1256 si trasferiscono in San Nazzaro le Clarisse di San Pietro di Cavaglio: è loro il merito d'aver riedificato la chiesa e costruito il convento. Ne sono ancora visibili le tracce: il piccolo chiostro e la suddivisione della chiesa in tre navate. Le monache lasciano San Nazzaro nel 1265 per trasferirsi all'interno delle mura cittadine nel Monastero di San Domenico, mantenendo però diritti di proprietà sul convento e le sue terre per quasi due secoli. Appartiene a questo periodo l'affresco raffigurante una Deposizione. Le decorazioni risalenti al decennio 1330-1340 sono da attribuirsi a pittori di scuola giottesca, quelle del 1346 a Giovanni Jacobi di Como, attivo nel medesimo periodo a Firenze in Santa Croce.
Nel 1444 il vescovo di Novara, Bartolomeo Visconti, cede San Nazzaro ai Frati Minori Osservanti di San Francesco. Tale periodo è caratterizzato dal diffondersi degli Ordini Mendicanti e dall'opera dei predicatori itineranti, che proponevano una religiosità più pura, legata ad una concezione di Chiesa attiva, povera e spirituale. Tra loro si distingue la figura di San Bernardino da Siena. In seguito alla sua predicazione, in tutto il novarese si costruiscono conventi e chiese a lui dedicati: la tradizione vuole che la fondazione del Convento si debba al santo senese, ed è proprio in questo periodo che San Nazzaro raggiunge l'apice del suo splendore. Tra il 1470 e il 1500 ca., una serie d'interventi, resi possibili grazie alla generosità di alcune nobili famiglie novaresi, tra le quali i Tornielli, modificano in maniera sostanziale la struttura sia della Chiesa sia del Convento. Preziose decorazioni si aggiungono a quelle già esistenti. I pilastri che dividevano la chiesa in tre navate vengono abbattuti e lasciano il posto ad un ampio presbiterio e al coro. Si realizzano le cappelle laterali, con volta a stella cordonata, ed impostati i maestosi archi a sesto acuto che, con le loro strutture, a dir poco ardite, contraddistinguono l'intero edificio. Nello stesso periodo vengono edificati i due chiostri. In epoca successiva, gli interventi risultano chiaramente di stampo rinascimentale: le piccole finestre ogivali, poste sulla facciata della chiesa, vengono sostituite da due ampie finestre rettangolari, mentre il porticato, situato sul fianco del presbiterio verso il chiostro, si arricchisce di ampie volte a crociera sostenute da leggere ed armoniose colonne. Vera peculiarità degli affreschi di San Nazzaro è il linguaggio figurativo, che si discosta nettamente dalle esperienze, locali per seguire i modelli lombardi, creando un'originale testimonianza all'interno della panorama artistico novarese del '400. Degna di nota è la maestosa Crocifissione, nel catino absidale, restaurata nel 1975, che richiama uno dei temi principali della devozione francescana: ai piedi del Cristo la Maddalena, S. Giovanni Evangelista, S. Antonio da Padova e S. Bernardino da Siena. Quest'ultimo regge il simbolo, più volte rappresentato all'interno della chiesa e del convento, raffigurante il sole ed il monogramma IHS, Iesus Hominum Salvator: Gesù Salvatore degli uomini. Di notevole importanza il restauro che nel 1985 ha riportato alla luce l'affresco del frontespizio della seconda cappella sul lato destro: vi è raffigurata la scena dell'Annunciazione che, grazie ad un magistrale "gioco" di prospettive, da' l'impressione di trovarsi di fronte ad un'architettura reale abitata da figure che vivo no in uno spazio simile al nostro. Le immagini dell'arcangelo e della Vergine sono poste simmetricamente ai lati di un inginocchiatoio a leggio. Alle spalle della Vergine, una rustica sedia impagliata sostituisce il trono caratteristico dell'iconografia classica, ponendo l'accento sulla spiritualità rigorosa ed ascetica propria della Regola francescana. L'opera risale alla fine del XV secolo.
Nel 1626, papa Urbano VIII cede il convento ai Frati Minori Riformati i quali non apportano alcun restauro o abbellimento di rilievo. Essi vi rimangono fino al 1810, anno delle soppressioni napoleoniche.
L'intero complesso, soggetto a degrado e a continue depredazioni (la chiesa addirittura trasformata in fienile!), passa prima a privati e successivamente all'Ospedale Maggiore di Novara.
Nel 1923 il Consiglio Municipale di Novara promuove il recupero artistico della Chiesa e del Convento stipulando, nel '28, una convenzione tra l'Ospedale Maggiore (attuale proprietario dell'immobile) e i Frati Minori Cappuccini della provincia religiosa di Alessandria. Essi entrano ufficialmente a San Nazzaro nel 1929 e tuttora vi risiedono.
